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随著新星C朗拿度、朗尼等人的堀起，依旧由费格逊领导的曼联，再次取得英超的主导权，在2006-2007球季压过车路士，重夺失落三季的英超冠军，而摩连奴则离开车路士。翌年更是四大豪门于欧洲赛事最成功的一季，欧联四强由曼联、利物浦及车路士取得，决赛更是首次由两支英超球队主导。最后曼联第三度夺得欧联冠军，C朗拿度更成为首位在英超诞生的世界足球先生。

2008-2009年，利物浦曾一度威胁曼联的英超冠军地位，可惜无功而还，更被曼联以18个顶级联赛冠军与其持平。

2009年，沙比阿朗素及C朗拿度加盟皇家马德里，令曼联及利物浦实力大减。尤以利物浦最为严重，先是于欧联分组赛出局，以欧霸杯4强结束欧洲赛事，后有联赛跌至第七，5年来首次失去欧联席位。曼联方面，先是欧联十六强出局，后有联赛跌至亚军，被车路士夺得该届英超冠军。热刺乘著利物浦成绩下滑之势，取得第四名，夺得来届欧联参赛资格。

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第一个抵抗方法是使用酶水解β-内酰胺环。通过生产β-内酰胺酶等酶，细菌可以解开抗生素中的β-内酰胺环，使得抗生素失效。这些酶的基因可能本身就在细菌的染色体上，也可能通过质粒交换而获得，例如新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）。其基因表现可能是在接触抗生素后开始的。

细菌生产β-内酰胺酶并不表示使用任何β-内醯胺抗生素均无效。有时β-内醯胺抗生素可以与β内酰胺酶抑制剂同时使用。不过在对付任何怀疑生产β-内酰胺酶的细菌时，在使用β-内醯胺抗生素前要仔细评估，尤其因为使用β-内醯胺抗生素可能导致细菌生产β-内酰胺酶。假如在治疗开始时使用β-内醯胺抗生素导致β-内酰胺酶的生产，这会使得此后使用其它β-内醯胺抗生素非常困难。

第二个抵抗方法是使用另一个青霉素结合蛋白。β-内酰胺与这些青霉素结合蛋白的结合不十分好，因此β-内酰胺对这样的细胞壁生产的破坏不很有效。抗药性金黄色葡萄球菌（MRSA）使用这个方式抵抗β-内醯胺抗生素。这个抵抗手段也全部排除使用β-内醯胺抗生素进行治疗的方法。

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