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薛应旗生于弘治十三年（1500年），嘉靖十三年应天府乡试第九十名，嘉靖十四年（1535年）乙未科会试第二名，廷试三甲三十三名进士，授浙江慈谿县知县，改江西九江府儒学教授，十六年任丁酉科福建乡试考试官，十八年秋迁南京考功司主事，二十二年考满，封赠父母、妻子。晋本司郎中，主管二十四年乙巳京察。大学士严嵩曾为给事中王晔所劾，怀恨在心，托尚宝司丞诸杰写信给应旗，令其将王晔落职。薛应旗反而罢黜诸杰，严嵩大怒。此后，应旗又罢黜常州府知府符验，严嵩令御史桂荣劾其挟私报复家乡郡守，谪建昌府通判。在建昌三月，复升刑部员外郎，二十五年五月继母吴太安人去世丁忧，次年丁未父亲又去世，严嵩失势后，服阕复起为礼部署郎中，二十九年十月升浙江提学副使，三十四年调任陕西鄜延兵备副使，以大计罢归。无锡顾宪成兄弟年少，从其求学。万历二年（1574年）卒。
曾祖薛瑞。祖父薛锳。父薛卿。母史氏；继母吴氏。具庆下。兄应廷、弟应辰、邦臣、应嘉。长子薛近鲁（1532年-？）之子薛敷政、薛敷教；四子薛近兖均成进士。
应旗雅工场屋文字，与王鏊、唐顺之、瞿景淳齐名。著有《宋元资治通鉴》、《考亭渊源录》、《甲子会记》、《四书人物考》、《高士传》、《薛子庸语》、《薛方山纪述》、《宪章录》、《方山文录》、《浙江通志》等。
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